作者丨张旌
修正丨李拓
题图丨Image by Arek Socha from Pixabay
不用去医院做杂乱的查看，验孕棒即可在一分钟内告知女人是否早孕。
一家名叫夏洛克（SHERLOCK）的生物科技公司期望以相同快捷的办法，协助人们在家里就能完结各种遗传病、流行症的检测，乃至癌症的前期筛查。
就像神探夏洛克相同，快速且精确。
来历：Nature
夏洛克公司的事务好像有点天方夜谭的滋味，但这家公司背后站的大神张锋，和他手中的技能，足以让这家公司仅建立半年多之后，就能拿到三家出资公司/组织合计4850万美元的出资。
华人学者张锋的双面人生
哈佛本科、斯坦福博士，打破钱学森曾创下的记载、成为麻省理工学院历史上最年青的华人终身教授，美国人文与科学学院院士，深度参加两项“诺贝尔奖”等级的研讨……
顶着这些“光环”，美籍华人科学家张锋（Feng Zhang）的终身小半生（年仅38岁）已过分梦境。
一面是科研“大牛”，而在另一面，张锋在商业范畴相同扮演了非常亮眼的人物。他手握数十项专利，创建并参加了五家公司，其间一家已上市（Editas Medicine，市值约15.18亿美元），另一家也已提交上市请求（Beam Therapeutics）。
美籍华人科学家张锋 | 来历：博德研讨所（Broad Institute）
而让张锋科研商业双丰收的，正是一项被称作革命性的基因修正技能——CRISPR。
2013年头，张锋团队在尖端科学期刊Science上宣告了一篇 CRISPR-Cas 9 技能论文，也是首篇运用该技能对哺乳动物细胞进行基因修正的论文。
尔后，张锋不断探究 CRISPR 技能新玩法，也不断拓宽他的商业地图。
CRISPR 可运用场景及张锋的商业布局丨放大灯团队收拾
2013年11月，张锋与其他几位 CRISPR 技能展开的关键人物在美国波士顿一起创建了Editas Medicine，期望运用包含 CRISPR-Cas9 基因修正在内的新技能，经过修正致病基因来到达医治疾病的意图。Editas Medicine 已于2016年2月上市，现在市值约15.18亿美元。
2019年7月，Editas Medicine 正式宣告将和制药巨子艾尔建（Allergan）一起发动针对一类眼部遗传病（LCA10，Leber 先天性黑蒙症10类型）的 CRISPR 基因修正疗法（EDIT-101）的1/2期临床试验（AGN-151587），该疗法运用新式药物运送载体（AAV，重组腺相关病毒），并采纳部分打针的手法对眼部细胞进行基因修正，且该项临床试验是全球范围内首个在人体内进行的 CRISPR 基因修正研讨[1]。
别的，Editas Medicine 还针对眼、肺、肝以及肌肉等部位的感染或遗传病，展开 CRISPR 基因修正医治项目；与免疫疗法领军公司 Juno Therapeutics 协作，展开癌症的基因修正 CAR-T 联合医治项目。
Editas Medicine 现在在展开的项目 | 来历：Editas Medicine
张锋2017年兴办了一家新的医疗公司，Beam Therapeutics，首要运用 CRISPR 碱基修正手法开发新的遗传药物和相关疗法。该公司在2018年已融资2.22亿美元，且于2019年9月27日向美国证券交易委员会递交了纳斯达克上市请求。
除了医药产业，张锋开端在新范畴边际打听，别离建立了生物技能公司 Arbor Biotechnology（2016年，融资1560万美元）、农业类公司 Pairwise Plants（2017年，融资2500万美元）和确诊类公司 Sherlock Biosciences（2019年，融资4850万美元），企图将 CRISPR 技能商业最大化。
到底是谁的 CRISPR？
来自美国 Marketsandmarkets 的剖析陈述指出，在全球范围内，CRISPR 技能的商场规模预计会从2018年的5.62亿美元增长到2023年的约17.15亿美元，复合年均增长率挨近25%[2]。
全球及不同区域 CRISPR 技能商场预期展开的新趋势 | 来历：Marketsandmarket
面临如此巨大的商场，其他科学家和企业家天然不会善罢甘休。而张锋最大的竞赛对手是 Editas Medicine 当年的另一个开创合伙人——来自加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）。
两人的竞赛始于对 CRISPR-Cas 9 中心专利的抢夺，即在哺乳动物细胞中运用 CRISPR-Cas 9 技能进行基因修正的专利。
简略回忆 CRISPR 的展开进程：
1993年，CRISPR（clustered regularly interspaced palindromic repeats）榜首次被发现[3]。
CRISPR 技能的前期展开过程及其地点地 | 来历：Cell
2007年，Danisco 公司的Rodolphe Barrangou和Philippe Horvath发现了嗜热链球菌中存在 CRISPR 序列，可以协助细菌辨认、反抗噬菌体DNA的侵入[4]。
2011年，来自维也纳大学的艾曼纽·查彭蒂尔（Emmanuelle Charpentier）和 J rg Vogel 找到了 CRISPR 体系基因修正蓝图的终究一块拼图——tracrRNA（trans-activating CRISPR RNA）。在 tracrRNA 的指导下，CRISPR-Cas 体系才可以定向剪切方针基因[6]。
2012年到2013年头，三篇运用 CRISPR-Cas 9 体系进行基因修正的论文先后宣告在尖端科学期刊 Science 上，来自加州大学伯克利分校的詹妮弗以及来自维也纳大学的艾曼纽，证明了 CRISPR-Cas 9 体系在体外具有基因修正的才能；而来自麻省理工学院博德研讨所的张锋和来自哈佛大学医学院的George Church，也别离成功将 CRISPR-Cas 9 体系运用到哺乳动物细胞中[7][8][9]。
CRISPR 技能展开的关键人物（从左至右）：George Church, Jennifer Doudna, Feng Zhang（张锋）,Emmanuelle Charpentier | 来历：Science
作为创造 CRISPR-Cas 9 基因修正技能的关键人物，詹妮弗、艾曼纽和张锋早在论文宣告之前就现已向美国商标专利局（USPTO）提交了相关的专利请求。
2012年5月，詹妮弗和艾曼纽在她们的论文宣告之前，提交了 CRISPR-Cas 9 技能的榜首个专利请求[10]。
2012年12月，博德研讨所（Broad Institute）经过快速通道向美国专利商标局（USPTO）提交了关于 CRISPR-Cas 9 技能的专利请求，以及一系列该技能在真核细胞（如植物和人）中运用的专利请求[10]。
2014年4月15日，美国专利商标局将 CRISPR-Cas 9 技能用于真核细胞基因修正的专利颁发张锋和博德研讨所[10]，加州大学伯克利分校随后对此提出申述。
博德研讨所提出的有关CRISPR-Cas9的时刻轴（赤色为博德研讨所的作业及论文审阅、宣告相关时刻点；绿色为加州大学和维也纳大学研讨时刻点）| 来历：博德研讨所
2017年2月，专利审判和上述委员会（PTAB）承认此前颁发博德研讨所有关 CRISPR-Cas 9 的专利不存在加州大学伯克利分校所说的“干与”状况，即该专利仍归于张锋和博德研讨所[11]。
2018年9月，美国联邦巡回上诉法院（US Court of Appeals for the Federal Circuit）断定博德研讨所于2014年取得的 CRISPR-Cas 9 专利，与加州大学伯克利分校于2012年提交的专利请求并不彼此“干与”或“抵触”[13]。
2014年张锋和博德研讨地点美国获批的专利 | 来历：USPTO
作为这一系列专利胶葛的主角，麻省理工学院博德研讨所和张锋终究在美国好像“稳稳地”拿到了其时提交的关于运用 CRISPR-Cas 9 进行基因修正的专利。（且该专利迄今已被多达76项美国专利参阅引证）
但故事远没有结束，詹妮弗和加州大学团队经过不断优化 CRISPR-Cas 9 基因修正体系，并从天然界寻觅新的 Cas 蛋白，开宣告新的基因修正版别或开辟 CRISPR 技能在其它范畴的运用，也拿到了 CRISPR 技能相关的一系列美国专利。
2018年7月19日，加州大学詹妮弗和维也纳大学艾曼纽团队在美国专利商标局取得了她们首个 CRISPR-Cas 9 技能的专利，该专利答应在植物和动物细胞中或在体外运用一种“愈加简洁”的 CRISPR-Cas 9 基因修正体系的版别[12]。
到现在，在美国商标专利局授权的 CRISPR 相关的专利中，博德研讨所持有14项；而加州大学团队则有15项。（均包含Cas9以及Cfp1）
而在世界专利的赛场上，加州大学团队好像更胜一筹。
2017年5月10日，欧洲专利局颁发加州大学詹妮弗和维也纳大学艾曼纽团队，在欧盟区域（超越35个国家）首个在植物、动物以及人体细胞中运用 CRISPR-Cas 9 基因修正技能的专利[12]。而博德研讨所只是具有10项有关 CRISPR 技能根底性质的欧洲专利[14]。
除此之外，加州大学詹妮弗和维也纳大学艾曼纽团队现在还取得了英国、我国、日本、澳大利亚、新西兰、墨西哥以及其他一些国家有关在细胞中运用 CRISPR-Cas 9 基因修正技能的相关专利[15]。
“宿敌”？
作为相关专利的持有者，詹妮弗、艾曼纽和张锋之间的“尔虞我诈”也从专利判决延伸至商业战场，这两位优异的女人科学家同张锋相同，别离兴办或参加了多家根据 CRISPR 基因修正技能的商业公司。
詹尼弗、张锋与艾曼纽创建及出资的公司丨放大灯团队收拾
詹妮弗由于专利胶葛脱离和张锋一起兴办的 Editas Medicine 之后，在美国波士顿又建立了一家有着类似愿景的医疗公司——Intellia Therapeutics（市值约8.06亿）。该公司致力于运用 CRISPR-Cas 9 基因修正技能并结合其老练的药物运送体系（LNP，脂质纳米投递技能），为癌症、遗传病、病毒感染、炎症以及其他病患者找到潜在的医治办法。
现在 Intellia 在展开的包含与再生元制药（Regeneron）协作开发用于医治甲状腺素运载蛋白淀粉样变性（ATTR）的项目，现在已进入临床前阶段；以及开发其他关于医治α抗胰蛋白酶缺乏症、原发性高草酸盐尿症1型和急性髓细胞白血病的医治手法。除此之外，Intellia 还与诺华（NOVARTIS）展开研制协作方案，致力于展开 CRISPR-Cas 9 技能在 CAR-T 细胞医治和造血干细胞中的运用。
Intellia Therapeutics 现在正在展开的项目 | 来历：Intellia Therapeutics
詹妮弗和张锋相同，也在开辟归于自己的商业地图。她在2011年兴办了Caribou Biosciences（生物技能类，融资7460万美元）；2014年私家出资了 Synthego（生物技能类，融资1.597亿美元）；2017年兴办了 Mammoth Biosciences（医疗确诊类，融资2460万美元）。
除此之外，詹妮弗仍是一家生物出资公司 Orchard Venture Partners 的董事，该公司出资的两家生物科技公司均已上市。
别的还有一家值得一提的公司——2013年由艾曼纽和其合伙人相同在波士顿兴办的CRISPR Therapeutics（市值约36.89亿）。该公司首要研讨 CRISPR-Cas 9 基因修正技能及其在 beta-地中海贫血、血友病、杜氏肌营养不良症、囊性纤维化等疾病医治中的运用。
2019年2月，CRISPR Therapeutics 和 Vertex 宣告敞开了全球榜首例商业资助的人体 CRISPR-Cas 9 医治的临床试验（1/2期）。
CRISPR Therapeutics 现在正在展开的项目 | 来历：CRISPR Therapeutics
艾曼纽在专利方面大都与詹妮弗一起决议方案，但在商业方面，两位女人科学家则各有展开。她们与张锋之间在科研、专利以及商业方面的竞赛和羁绊好像已成“宿敌”联系。
当然，不论是科研范畴，仍是商业化的进程，良性竞赛都有利于这项技能的展开和运用。这些公司的愿景关于医疗职业、生物技能范畴和农业等方面都会是革命性的改动，但是否完成，咱们不得而知。
正如博德研讨地点其官方网站中介绍，“CRISPR 技能自身是无法被专利化的”。现在两个团队各自得到了有关 CRISPR-Cas 9 技能的部分专利，使得后来参加的许多依托于 CRISPR 基因修正技能的公司都不得不一起向两边付出昂扬的专利授权费用，或花费不菲的价值测验进一步开发CRISPR-Cas体系或许在其他场景的运用。
但本年的一则声明很或许打破原有的局势：
2019年6月24日，美国专利商标局发布了第二个关于 CRISPR 技能的“干与”声明（榜首个于2014年由加州大学团队提出），以为来自加州大学和维也纳大学团队的10项专利请求与博德研讨所、麻省理工大学以及哈佛大学的13项专利和1项专利请求存在彼此“干与”或“抵触”。
USPTO第2次发布 CRISPR 专利之间或许存在“干与”的声明 | 来历：博德研讨所
这一声明进一步晋级了这对“宿敌”之间在专利赛场上的竞赛与羁绊，而这场比赛终究会以什么样的结局收尾，关于 CRISPR 技能的商业化进程又会有什么样的影响，咱们相同不得而知。
咱们仅有可以知道的是，这项基因修正技能的革命性不单单是在科学研讨的层面，它更是敞开了基因修正医治的新篇章。作为 CRISPR 基因修正技能的开创者之一，张锋的科研天分毋庸置疑，愈加难能可贵的是他关于科学技能活络的商业化嗅觉，最初越过细胞外试验和细菌等原核生物，直接在哺乳动物细胞中展开 CRISPR 的相关试验的方案即可印证这一点。
关于科学技能自身的掌握和对技能运用远景的判别，让张锋，不单单是一个“诺贝尔奖”等级的科学家。
References：
[1] Allergan and Editas Medicine Initiate the Brilliance Phase 1/2 Clinical Trial of AGN-151587 (EDIT-101) for the Treatment of LCA10. Jul 25, 2019. Editas Medicine. http://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/allergan-and-editas-medicine-initiate-brilliance-phase-12
[2] CRISPR Technology Market. 2019, Marketsandmarkets. https:///Market-Reports/crispr-technology-market-134401204.html
[3] Mojica et al., Transcription at different salinities of Haloferax mediterranei sequences adjacent to partially modified PstI sites. Mol. Microbiol. 1993; 9: 613-621. DOI: 10.1111/j.1365-2958.1993.tb01721.x.
[4] Barrangou et al., CRISPR Provides Acquired Resistance Against Viruses in Prokaryotes. 2007, Science 315, pp. 1709-1712. DOI: 10.1126/science.1138140.
[5] Kerry Grens. There’s CRISPR in Your Yogurt. The Scientist. Jan 1, 2015. https:///notebook/theres-crispr-in-your-yogurt-36142
[6] Deltcheva et al., CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III. Nature. 2011 Mar 31;471(7340):602-7. doi: 10.1038/nature09886.
[7] Jinek et al., A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012 Aug 17;337(6096):816-21. doi: 10.1126/science.1225829.
[8] Cong et al., Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013 Feb 15;339(6121):819-23. doi: 10.1126/science.1231143.
[9] Mali et al., RNA-guided human genome engineering via Cas9. Science. 2013 Feb 15;339(6121):823-6. doi: 10.1126/science.1232033.
[10] CRISPR-Cas9: Timeline of key events. What is Biotechnology? https:///news/broad-institute-wins-bitter-battle-over-crispr-patents-1.21502
[12] CRISPR Timeline.Berkeley News. Jun 25, 2019. https://news.berkeley.edu/2019/06/25/crispr-timeline/
[13] Jef Akst. USPTO Restarts CRISPR Patent Dispute Between Broad and UC. The Scientist. Jun 26, 2019. https:///news-opinion/uspto-restarts-crispr-patent-dispute-between-broad-and-uc-66050
[14] FOR JOURNALISTS: STATEMENT AND BACKGROUND ON THE CRISPR PATENT PROCESS. Broad Insititute. Jul 31, 2019. https:///a-lists/top-10-companies-leveraging-gene-editing-in-2019/
CRISPR Therapeutics 2018年年报 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1674416/000156459019004115/crsp-10k_20181231.htm
Editas Medicine 2018年年报 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1650664/000155837019001364/edit-20181231x10k.htm
Intellia Therapeutics 2018年年报 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1652130/000156459019004680/ntla-10k_20181231.htm
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